土木技師のジョン・クリストファー・デップと、ウェイトレスのベティ・スー・パーマーとの間に生まれる。4人兄妹の末っ子で9歳上の兄ダン、7つ違いの姉デビーと2つ違いの姉クリスティーがいる。
両親の離婚後ミュージシャンを志し高校を退学、各地を放浪する。この頃、バンド「The Kids」を自身がリードギタリストとして率い、イギー・ポップの前座を務めたこともある（近年では、オアシスの曲やローリング・ストーンズのアルバムにもギターで参加している）。尚、1995年にはバットホール・サーファーズのギビー・ヘインズと共に「P」というバンドを結成しCDも発売している。
一時期デップと婚姻関係にあったロリ・アン・アリソンの元恋人、俳優・ニコラス・ケイジと出会い、彼の勧めで俳優に転身する。友人のオーデションについていった際にその監督から「君も出ないか?」と言われて、映画『エ ルム街の悪夢』でデビューし、数本の端役を経てTVシリーズ、「21ジャンプ・ストリート」で主演しティーンズのアイドルとなり一躍人気を得る。この作品 では、あまり乗り気ではなく、一度断ったがプロデューサーに説得され出演を決意。テレビに出たくなかったため、やる気のない演技をしたり小細工をしたとい う。しかしデップ自身は、商品として自分が扱われることを好まず『クライ・ベイビー』や『シザーハンズ』を初め、次々と個性的な作品に主演。アウトローな 役柄を好んで演じた。独特の作品選び・徹底した役作り・優れた演技力・容姿の美しさ等、デップを認める人間は少なからずいたが、1990年代半ば以降の出演作品は、商業的にはさほど結果が出なかったため、その点からデップは低迷している時期とも言えた。
そんなデップが2003年彼にとって異例とも言えるディズニーの娯楽超大作、『パイレーツ・オブ・カリビアン／呪われた海賊たち』に出演。商業的にも大成功を収めたこの作品で、デップは独創的なキャラクター造形で海賊ジャック・スパロウを演じ、アカデミー主演男優賞にノミネートされた。俳優としての爆発的な人気を得た上に、翌年にも『ネバーランド』で同賞にノミネートされ、実力派として認められた。
俳優業の傍ら1997年には『ブレイブ』で初めて監督をしている。母方の出自からインディアンの問題に関心を持ち、この映画では、居留地で希望も無く暮らすインディアンの現実を、同じくインディアンと縁の深いマーロン・ブランドの共演で描いている。
現在、パートナー（入籍はしていないが事実婚）であるヴァネッサ・パラディと、二人の子供リリー＝ローズ・メロディ・デップ（1999年5月27日生）とジャック・ジョン・クリストファー・デップ・3世（2002年4月9日生）とともにフランスに住み、アメリカと南フランスの両方で生活をしている。
エルム街の悪夢 - A Nightmare On Elm Street （1984年）
マイアミ・ホットリゾート - Private Resort （1985年）
プラトーン - Platoon （1986年）
殺しに熱きテキーラを - Slow Burn （1986年） TV映画
21ジャンプ・ストリート - 21 Jump Street （1987-1990年） TVドラマ
シザーハンズ - Edward Scissorhands （1990年） ゴールデングローブ賞 主演男優賞 （ミュージカル・コメディ部門）ノミネート
クライ・ベイビー - Cry-Baby （1990年）
アリゾナ・ドリーム - Arizona Dream （1992年）
ギルバート・グレイプ - What's Eating Gilbert Grape （1993年）
妹の恋人 - Benny & Joon （1993年） ゴールデングローブ賞 主演男優賞 （ミュージカル・コメディ部門）ノミネート
エド・ウッド - Ed Wood （1994年） ゴールデングローブ賞 主演男優賞（ミュージカル・コメディ部門）ノミネート
ニック・オブ・タイム - Nick Of Time （1995年）
デッドマン - Dead Man （1995年）
ドンファン - Don Juan Demarco （1995年）
ブレイブ - The Brave （1997年、監督・脚本・出演） 初監督作品
フェイク - Donnie Brasco （1997年）
ラスベガスをやっつけろ - Fear And Loathing In Las Vegas （1998年）
GO!GO!L.A. - L.A. Without A Map （1998年）
ビートニク - The Source （1999年）
ナインスゲート - The Ninth Gate （1999年）
スリーピー・ホロウ - Sleepy Hollow （1999年）
ノイズ - The Astronaut's Wife （1999年）
耳に残るは君の歌声 - The Man Who Cried （2000年）
夜になるまえに - Before Night Falls （2000年）
ショコラ - Chocolate （2000年）
shane [シェイン] THE POGUES：堕ちた天使の詩 - If I Should Fall From Grace: The Shane Macgowan Story （2001年）
ロスト・イン・ラ・マンチャ - Lost In La Mancha （2001年）
ブロウ - Blow （2001年）
フロム・ヘル - From Hell （2001年）
レジェンド・オブ・メキシコ／デスペラード - Once Upon A Time In Mexico （2003年）
パイレーツ・オブ・カリビアン／呪われた海賊たち - Pirates Of The Caribbean: The Curse Of The Black Pearl （2003年） アカデミー主演男優賞&ゴールデングローブ賞 主演男優賞（ミュージカル・コメディ部門）ノミネート
リバティーン - The Libertine （2004年）
フレンチなしあわせのみつけ方 - Ils Se Marierent Et Eurent Beaucoup D'enfants （2004年）
ネバーランド - Finding Neverland （2004年） アカデミー主演男優賞&ゴールデングローブ賞 主演男優賞 （ドラマ部門）ノミネート
シークレット ウインドウ - Secret Window （2004年）
チャーリーとチョコレート工場 - Charlie And The Chocolate Factory （2005年） ゴールデングローブ賞 主演男優賞（ミュージカル・コメディ部門）ノミネート
ティム・バートンのコープスブライド - Corpse Bride （2005年、声の出演）
パイレーツ・オブ・カリビアン/デッドマンズ・チェスト - Pirates Of The Caribbean: Dead Man's Chest （2006年）
パイレーツ・オブ・カリビアン／ワールド・エンド - Pirates Of The Caribbean: At World's End （2007年）
